Hemophilia a là gì? Các công bố khoa học về Hemophilia a

Dữ liệu được thu thập thông qua bảng hỏi về 215 bệnh nhân không bị hemophilia đã phát triển kháng thể chống lại yếu tố VIII (yếu tố kháng hemophilic). Phần lớn bệnh nhân trên 50 tuổi, và số lượng nam và nữ được báo cáo hầu như bằng nhau. Viêm khớp dạng thấp có mặt trong 8% trường hợp, 7% xảy ra trong thời gian mang thai hoặc sau sinh, và trong một số trường hợp có mối liên quan với dị ứng penicillin, hen suyễn, các bệnh “tự miễn” hoặc bệnh ác tính. Trong 46% trường hợp, không phát hiện được các rối loạn nền. Xuất huyết nặng được quan sát thấy ở 87% bệnh nhân, và trong 22%, cái chết được cho là liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp với sự hiện diện của kháng thể này.

Trong số 31 bệnh nhân không nhận điều trị nào khác ngoài truyền máu hỗ trợ hoặc tinh chất yếu tố VIII, 11 bệnh nhân đã mất kháng thể sau khi có mặt trung bình 14 tháng. Corticosteroid được cho là có hiệu quả trong việc loại bỏ kháng thể ở 22 trong số 45 bệnh nhân mà đây là loại thuốc duy nhất được sử dụng. Hai mươi tám bệnh nhân được điều trị bằng azathioprine cũng như corticosteroid; trong 19 bệnh nhân, kháng thể đã giảm hoặc biến mất trong suốt quá trình điều trị. Cuối cùng, 80 bệnh nhân được điều trị bằng cyclophosphamide; trong 37 người có kết quả tích cực. Các kháng thể ở trẻ em và bệnh nhân sau sinh có xu hướng biến mất một cách tự nhiên hoặc với liệu pháp steroid, trong khi các kháng thể ở bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoặc các rối loạn “tự miễn” khác cần điều trị bằng các tác nhân kiềm hóa. Tuy nhiên, trước khi có thể khuyến nghị liệu pháp cụ thể cho rối loạn này, cần tiến hành các thử nghiệm tiềm năng về các tác nhân điều trị trong các nhóm con được chọn.

Nghiên cứu CANAL (Hành động phối hợp về kháng thể trung hòa trong bệnh máu khó đông A nặng) được thiết kế nhằm mô tả mối quan hệ giữa các đặc điểm điều trị và việc phát triển kháng thể ức chế ở những bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông A nặng chưa từng được điều trị. Nghiên cứu hồi cứu phối hợp đa trung tâm này đã khảo sát 366 bệnh nhân liên tiếp sinh từ năm 1990 đến 2000. Kết quả là sự phát triển kháng thể ức chế có ý nghĩa lâm sàng, được xác định là sự xuất hiện của ít nhất 2 chỉ số kháng thể ức chế dương tính kết hợp với khả năng hồi phục giảm. Có 87 (24%) bệnh nhân phát triển kháng thể ức chế (69 cao [19%]). Tần suất kháng thể ức chế có vẻ liên quan đến độ tuổi khi bắt đầu điều trị, giảm từ 41% đối với những người được điều trị trong tháng đầu tiên của cuộc đời xuống còn 18% ở những người được điều trị sau 18 tháng; sau khi điều chỉnh cho cường độ điều trị, mối liên hệ này hầu như biến mất. Các thủ thuật phẫu thuật và thời điểm điều trị đỉnh điểm khi bắt đầu điều trị đều làm tăng nguy cơ phát triển kháng thể ức chế (rủi ro tương đối [RR], 3.7; khoảng tin cậy 95% [CI], 2.0-7.1; và RR, 3.3; CI, 2.1-5.3, tương ứng). Dự phòng thường xuyên có liên quan đến nguy cơ thấp hơn 60% so với điều trị theo nhu cầu (RR, 0.4; CI, 0.2-0.8). Phát hiện của chúng tôi cho thấy mối liên hệ đã được báo cáo trước đây giữa độ tuổi sớm khi tiếp xúc lần đầu và nguy cơ phát triển kháng thể ức chế phần lớn được giải thích bằng việc điều trị sớm và cường độ cao. Yếu tố này dường như là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với việc phát triển kháng thể ức chế. Ngoài ra, dự phòng sớm và thường xuyên có thể bảo vệ bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông trước sự phát triển của kháng thể ức chế.

Factor VIII tái tổ hợp mới có thời gian bán hủy kéo dài, rFVIIIFc, đã được phát triển nhằm giảm tần suất tiêm phòng. rFVIIIFc được dung nạp tốt ở bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông A nặng, và dẫn đến tỷ lệ xuất huyết thấp khi được tiêm 1 đến 2 lần mỗi tuần.

BAX 855, một dạng pegyl hóa của yếu tố VIII tái tổ hợp hoàn chỉnh với thời gian bán hủy kéo dài, đã thể hiện hiệu quả cao trong việc ngăn ngừa và điều trị các sự kiện chảy máu. Không có đối tượng nào sử dụng BAX 855 phát triển kháng thể ức chế FVIII hoặc gặp phải các sự kiện bất lợi không mong đợi.

Một yếu tố VIII kéo dài (FVIII) như một liệu pháp thay thế cho bệnh máu khó đông loại A sẽ cải thiện đáng kể các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh này. Để phát triển một FVIII có thời gian bán hủy tuần hoàn kéo dài, nhưng không làm giảm hoạt tính, chúng tôi đã chế tạo 23 biến thể FVIII với các cystein bề mặt được giới thiệu, đến những cis-tein này polymer polyethylene glycol (PEG) đã được kết hợp một cách cụ thể. Việc sàng lọc mức độ biểu hiện của biến thể, hiệu suất PEGylation và thử nghiệm chức năng đã xác định một số liên hợp giữ lại hoạt động đông máu trong ống nghiệm đầy đủ và sự kết dính của yếu tố von Willebrand (VWF). Các biến thể FVIII PEGylated thể hiện dược động học cải thiện ở chuột và thỏ bị hemophilia. Ngoài ra, các nghiên cứu dược động học ở chuột knockout VWF cho thấy rằng PEG có trọng lượng phân tử lớn hơn có thể thay thế cho VWF trong việc bảo vệ FVIII PEGylated khỏi bị loại bỏ trong môi trường sống. Trong các mô hình chảy máu của chuột hemophilic, FVIII PEGylated không chỉ thể hiện hiệu quả kéo dài đồng nhất với dược động học cải thiện mà còn cho thấy hiệu quả trong việc ngăn chặn chảy máu cấp tính so với FVIII r chưa điều chỉnh. Tóm lại, FVIII PEGylated được thiết kế theo vị trí có tiềm năng trở thành liệu pháp dự phòng kéo dài trong khi vẫn hoàn toàn có hiệu quả cho điều trị theo nhu cầu cho các bệnh nhân mắc bệnh máu khó đông loại A.

Các sản phẩm yếu tố VIII (FVIII) hiện tại có thời gian bán hủy (t1/2) khoảng 8-12 giờ, yêu cầu tiêm tĩnh mạch thường xuyên để dự phòng và điều trị cho bệnh nhân hemophilia A. rFVIIIFc là một protein fusion tái tổ hợp được tạo thành từ một phân tử FVIII liên kết cộng hóa trị với miền Fc của IgG1 người để kéo dài thời gian bán hủy của rFVIII trong tuần hoàn. Nghiên cứu đầu tiên trên người này được thực hiện trên những đối tượng đã được điều trị trước đó với hemophilia A nặng, nhằm điều tra tính an toàn và dược động học của rFVIIIFc. Mười sáu đối tượng đã nhận một liều duy nhất của rFVIII với liều 25 hoặc 65 IU/kg, sau đó là một liều tương đương của rFVIIIFc. Hầu hết các sự kiện bất lợi không liên quan đến thuốc nghiên cứu. Không có đối tượng nào phát triển kháng thể chống lại rFVIIIFc hay các chất ức chế. So với rFVIII, rFVIIIFc cho thấy thời gian bán hủy loại bỏ kéo dài 1.54- đến 1.70 lần, độ thanh thải thấp hơn 1.49- đến 1.56 lần, và tổng mức độ tiếp xúc toàn thân cao hơn 1.48- đến 1.56 lần. rFVIII và rFVIIIFc có nồng độ đỉnh trong huyết tương và khả năng hồi phục tương đương khi phụ thuộc vào liều. Thời gian để đạt hoạt động FVIII 1% trên mức nền là khoảng 1.53 đến 1.68 lần dài hơn so với rFVIII ở các mức liều khác nhau. Mỗi đối tượng cho thấy thời gian tiếp xúc kéo dài với rFVIIIFc so với rFVIII. Do đó, rFVIIIFc có thể cung cấp một phương pháp điều trị khả thi để đạt được sự bảo vệ hemostatic kéo dài và cho liều lượng ít thường xuyên hơn ở bệnh nhân hemophilia A. Thử nghiệm này đã được đăng ký tại www.clinicaltrials.gov với số hiệu NCT01027377.